本發(fā)明涉及用于經(jīng)由肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，該藥物組合物包含懸浮在藥學(xué)上可接受的水性載體中的atp合酶抑制劑化合物貝達(dá)喹啉(以商品名銷售，其中貝達(dá)喹啉是其富馬酸鹽形式)的微米或納米顆粒；還涉及此類藥物組合物在治療細(xì)菌感染，如結(jié)核病等中的用途。

背景技術(shù)：

1、貝達(dá)喹啉是一種已知的抗結(jié)核病藥物，以多種組合使用。貝達(dá)喹啉可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式配制，如以富馬酸貝達(dá)喹啉的形式，以商品名銷售。貝達(dá)喹啉被認(rèn)為起著atp合酶抑制劑的作用，具有對(duì)分枝桿菌atp合酶與真核線粒體atp合酶超過20000的選擇性指數(shù)。

2、貝達(dá)喹啉已被報(bào)道可用于治療分枝桿菌感染，還可用于殺死休眠的、潛伏的、持久的分枝桿菌，特別是結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium?tuberculosis)，因此可用于治療潛伏的tb。在包括國際專利文件wo?2004/011436和wo?2006/067048的幾個(gè)出版物中已經(jīng)描述了貝達(dá)喹啉的此類用途。還已知貝達(dá)喹啉具有對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌(mycobacterium?leprae)的殺菌作用，例如，如“bacterial?activities?of?r207910and?other?antimicrobial?agentsagainst?mycobacterium?leprae?in?mice”，antimicrobial?agents?and?chemotherapy,2006年4月，第1558頁和“the?diarylquinolone?r207910is?bactericidal?againstmycobacterium?leprae?in?mice?and?at?low?dose?administered?intermittently”，antimicrobial?agents?and?chemotherapy,2009年9月，第3989頁所述。

3、長效配制品的目的可以是減少藥物負(fù)荷(burden)。這對(duì)于可能持續(xù)幾個(gè)月的治療方案特別有用。

4、需要施用的劑型的次數(shù)和/或體積通常稱為“藥丸負(fù)荷”。出于很多原因，如攝入頻率，高藥丸負(fù)荷是不希望的，高藥丸負(fù)荷通常具有以下不便：必須吞咽大劑型，連同需要儲(chǔ)存或運(yùn)輸大量的或大體積的藥丸。高藥丸負(fù)荷增加了患者不服用他們的完整劑量的風(fēng)險(xiǎn)，由此不能遵守規(guī)定的劑量方案。同樣地，減小了治療的有效性，這還導(dǎo)致出現(xiàn)耐藥性(例如貝達(dá)喹啉情況下的細(xì)菌耐藥性)。

5、由此提供涉及以長時(shí)間間隔(如一周或更長、或甚至一個(gè)月或更長)施用劑型的治療將是有吸引力的。

6、本領(lǐng)域已知多種配制品，包括長效配制品。例如，已知微米和納米懸浮技術(shù)在抗hiv藥物領(lǐng)域中實(shí)現(xiàn)了長效配制品，例如國際專利申請(qǐng)wo?2007/147882和wo?2012/140220中所描述的。另外，例如在ep-a-0?499?299中已經(jīng)描述了現(xiàn)有技術(shù)中已知的納米顆粒。此類顆粒具有亞微米范圍內(nèi)的平均粒度并且由結(jié)晶的原料藥的顆粒組成，這些顆粒在其表面吸附有表面改性劑。納米顆粒也已經(jīng)被用于配制難溶于水的活性成分。

7、抗結(jié)核病藥物貝達(dá)喹啉的長效配制品還描述于例如國際專利申請(qǐng)wo?2019/012100、wo?2022/008643和wo?2022/008645中。

8、長效配制品的重要性涉及以一周或更長的時(shí)間間隔間歇地施用這些微米或納米顆粒配制品，其產(chǎn)生足以抑制分枝桿菌感染的增長的血漿水平。這允許減少施用次數(shù)，由此就患者的藥丸負(fù)荷和藥物依從性而言是有益的。因此，貝達(dá)喹啉的微米或納米顆粒配制品可用于長期治療分枝桿菌感染(例如結(jié)核病(包括潛伏性結(jié)核病)和麻風(fēng)病)。

9、以一周或更長的時(shí)間間隔間歇地施用貝達(dá)喹啉的微米或納米顆粒配制品還導(dǎo)致可能足以提供對(duì)分枝桿菌感染傳播的預(yù)防的血漿水平。而且在這種情況下，需要減少施用的次數(shù)，這就具有感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的藥丸負(fù)荷或藥物依從性而言也是有利的。

10、與此類長效配制品的制造和適用性相關(guān)的挑戰(zhàn)涉及以下事實(shí)：即必須對(duì)它們進(jìn)行滅菌(這對(duì)注射劑是重要的，例如，如果旨在將它們進(jìn)行靜脈內(nèi)或皮下施用)。有多種不同的方式對(duì)此類長效配制品進(jìn)行滅菌，包括通過加熱滅菌、無菌制造工藝、高壓滅菌和伽瑪輻射(γ-輻射)。一些方法的示例描述于，例如美國專利/申請(qǐng)us?5,298,262、us?5,346,702和us2010/255102中。對(duì)于加熱滅菌和高壓滅菌，重要的是能夠選擇可高壓滅菌的(例如，不降解的)賦形劑(例如，表面改性劑或表面活性劑)。在此類滅菌后出現(xiàn)進(jìn)一步的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)與長效配制品的希望的穩(wěn)定性、該配制品內(nèi)活性藥物成分(api)顆粒的不希望的聚集以及配制品的希望的重懸性(re-suspendability)相關(guān)聯(lián)(滅菌(例如高壓滅菌)后)。

11、因此，挑戰(zhàn)不僅在于產(chǎn)生長效配制品，而且還在于發(fā)現(xiàn)適合于維持一定水平的穩(wěn)定性足夠時(shí)間的長效配制品。

12、現(xiàn)在描述另外的可替代的和/或改善的長效配制品，并且本發(fā)明涉及此類配制品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及一種用于通過肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的微米顆粒的懸浮液形式的貝達(dá)喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物通過無菌制造工藝制備，并且包含：

2、(a)微米顆粒形式的貝達(dá)喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述貝達(dá)喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽以基于所述組合物的總體積按重量計(jì)10％至30％(w/v)存在；

3、(b)表面改性劑，所述表面改性劑以5％至15％(w/v)存在，并且包含至少30％的peg4000(或類似物)和至少30％的泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338)；以及

4、(c)藥學(xué)上可接受的水性載體，

5、并且其中這種組合物在本文中可以稱為“本發(fā)明的一種或多種組合物”。

6、本發(fā)明的組合物是懸浮液，通過該懸浮液我們意指將貝達(dá)喹啉活性成分懸浮在藥學(xué)上可接受的水性載體中。

7、本發(fā)明的組合物(即，懸浮液)含有表面改性劑，其可以被吸附到活性成分貝達(dá)喹啉的表面上。

8、因此，在實(shí)施方案中，本發(fā)明可涉及一種用于通過肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的微米顆粒的懸浮液形式的貝達(dá)喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥物組合物通過無菌制造工藝制備，并且包含：

9、(a)微米顆粒形式的貝達(dá)喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽，在所述貝達(dá)喹啉或其藥學(xué)上可接受的鹽表面吸附有表面改性劑；以及

10、(b)藥學(xué)上可接受的水性載體；其中貝達(dá)喹啉活性成分是懸浮的，其中所述貝達(dá)喹啉(或其藥學(xué)上可接受的鹽)以基于所述組合物的總體積按重量計(jì)10％至30％(w/v)存在，并且所述表面改性劑以5％至15％(w/v)存在，并且包含至少30％的peg4000(或類似物)和至少30％的泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338)。

11、本發(fā)明的組合物是通過無菌制造工藝制備的微米顆粒的懸浮液，并且如所指示，所述貝達(dá)喹啉(或其藥學(xué)上可接受的鹽)和表面改性劑(peg4000和泊洛沙姆)以一定量存在；在某些另外實(shí)施方案中，它們以如下量存在：

12、-貝達(dá)喹啉(或其藥學(xué)上可接受的鹽)以約15％至25％(w/v)，例如約20％(w/v)存在；以及/或者

13、-所述表面改性劑以約8％至12％(w/v)存在，所述表面改性劑包含本文所述的peg4000與泊洛沙姆比率。

14、本發(fā)明的組合物已經(jīng)基于多個(gè)參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，并且所優(yōu)化的表面改性劑的量如上文所述；在某些另外實(shí)施方案中，它們還可以如下量存在：

15、-所述表面改性劑包含30％至70％的peg4000(或類似物)，因此其余部分由30％至70％的泊洛沙姆組成；

16、-所述表面改性劑包含40％至60％的peg4000和40％至60％的泊洛沙姆

17、-所述表面改性劑包含45％至55％(例如約50％)的peg4000和45％至50％(例如約50％)的泊洛沙姆

18、-所述表面改性劑包含約2％至15％(例如4％至6％)的peg4000(w/v)和約2％至15％(例如4％至6％)的泊洛沙姆(w/v)

19、-所述表面改性劑包含約5％的peg4000(w/v)和約5％的泊洛沙姆(w/v)。

20、本發(fā)明的組合物還被指示為含有藥學(xué)上可接受的載體，所述藥學(xué)上可接受的載體在下文中有更詳細(xì)地描述。

21、本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種治療感染了病原性分枝桿菌諸如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌(m.bovis)、麻風(fēng)分枝桿菌、鳥分枝桿菌(m.avium)和海分枝桿菌(m.marinum)的受試者的方法。在實(shí)施方案中，分枝桿菌是結(jié)核分枝桿菌(包括潛伏或休眠形式)或麻風(fēng)分枝桿菌。本發(fā)明的組合物可以特別適合于治療麻風(fēng)分枝桿菌和潛伏或休眠的形式的結(jié)核分枝桿菌。這是因?yàn)閷?duì)于這些特定感染的治療，血漿中較低濃度的貝達(dá)喹啉可能有效地抵抗了這種感染，例如，robert?gelber、koen?andries等人在antimicrobial?agents?and?chemotherapy[抗菌劑和化學(xué)療法]，2009年9月，第3989-3991頁中所述(其內(nèi)容通過引用并入本文)，并且其中，基本上據(jù)報(bào)道，貝達(dá)喹啉的低劑量和間歇性給藥對(duì)麻風(fēng)病患者帶來了希望；然而殺死結(jié)核分枝桿菌的99％細(xì)菌的最低劑量為30mg/kg/wk，對(duì)于麻風(fēng)分枝桿菌最低劑量為<5.0mg/kg/wk，因此每月一次給藥與一周5天同樣有效；貝達(dá)喹啉對(duì)小鼠麻風(fēng)分枝桿菌的影響的其他出版物包括baohong?ji、koen?andries等人的antimicrobial?agents?andchemotherapy[抗菌劑和化學(xué)療法]，2006年4月，第1558-1560頁-其內(nèi)容也通過引用并入本文。因此，本發(fā)明的組合物可以特別適合于治療感染了麻風(fēng)分枝桿菌或潛伏/休眠形式的結(jié)核分枝桿菌的受試者的方法。此類治療感染了病原性分枝桿菌的受試者的方法包括通過肌內(nèi)或皮下注射施用治療有效量的如上文或下文詳細(xì)說明的藥物組合物?；蚩商娲?，本發(fā)明涉及如上文或下文詳細(xì)說明的藥物組合物的用途，用于制造用于治療病原性分枝桿菌感染的藥物(或用于在如本文所述的特別治療方案中使用此類藥物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物用于病原性分枝桿菌感染的長期治療。在實(shí)施方案中，病原性分枝桿菌感染可以如上文或下文所描述，如需要長期治療的感染(在另外的實(shí)施方案中，可以進(jìn)一步用貝達(dá)喹啉或其活性代謝物的相對(duì)低血漿濃度水平治療例如潛伏/休眠結(jié)核分枝桿菌感染，或在特定實(shí)施方案中，治療麻風(fēng)分枝桿菌感染)。

22、在另一個(gè)方面，提供了長期治療感染了病原性分枝桿菌(如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌)的受試者的方法，所述方法包括通過肌內(nèi)或皮下注射施用有效量的如上文或下文詳細(xì)說明的藥物組合物；其中該組合物以范圍是一周至一年、或一周至兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或待施用?；蛘撸商娲?，本發(fā)明涉及如上文或下文詳細(xì)說明的藥用組合物用于制造用于長期治療病原性分枝桿菌諸如結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、鳥分枝桿菌和海分枝桿菌感染的受試者，以及用于通過肌內(nèi)或皮下注射施用的藥物的用途，其中所述組合物以范圍是一周至一年，或一周至兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或待施用。因此，應(yīng)理解，術(shù)語“長期治療”是指其中一次給藥或一次施用(例如通過肌內(nèi)或皮下注射)將在如本文所述的一段時(shí)間內(nèi)具有持續(xù)治療效果的治療，例如在幾個(gè)小時(shí)、幾個(gè)周或幾個(gè)月(例如，在實(shí)施方案中，在至少或長達(dá)一個(gè)月、三個(gè)月或六個(gè)月的時(shí)期)內(nèi)的持續(xù)治療效果；參見實(shí)施例。換言之，長期治療可以是指在超過一次給藥/施用的情況下，在給藥/施用之間的(如本文所述的)長時(shí)間段(即，間隔)為如本文所述的長時(shí)間段。

23、在另一個(gè)方面，如本文(例如上文)所述，本文提供了一種用于長期治療感染了病原性分枝桿菌(例如，如本文所述的任何類型的病原性分枝桿菌)的受試者的方法，其中提供了/需要(例如本文、如下文所述的量的)一次給藥/施用(并且一次給藥/施用具有持續(xù)效果，例如在本文所述的時(shí)間段內(nèi))。在另一個(gè)方面，本文提供了如下長期治療方案，其中提供/需要兩次這樣的給藥或施用，此給藥/施用間隔給予，其中間隔時(shí)間段如本文所述，例如至少或長達(dá)一個(gè)月、三個(gè)月或六個(gè)月的時(shí)期-例如在持續(xù)治療效果持續(xù)的時(shí)間內(nèi)。在另外的實(shí)施方案中，提供了如下長期治療方案，其中以如本文所述的這種間隔提供/需要三次這樣的給藥或施用。在又一個(gè)實(shí)施方案中，提供了本文所述的長期治療方案，但是其在引入治療期(這不是長期治療方案，例如每天一次的施用過程，持續(xù)一周、兩周、三周或一個(gè)月)之前進(jìn)行。

24、本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者中預(yù)防病原性分枝桿菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效預(yù)防病原性分枝桿菌感染的量的如上文詳細(xì)說明或下文進(jìn)一步詳細(xì)說明的藥物組合物?；蚩商娲?，本發(fā)明涉及如上文詳細(xì)說明或下文進(jìn)一步詳細(xì)說明的藥物組合物的用途，用于制造用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者中預(yù)防病原性分枝桿菌感染的藥物。

25、在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者中長期預(yù)防病原性分枝桿菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的如上文詳細(xì)說明或下文進(jìn)一步詳細(xì)說明的藥物組合物，其中該組合物以范圍是一周至一年、或一周至兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或待施用。

26、本發(fā)明還涉及如上文詳細(xì)說明或下文詳細(xì)說明的藥物組合物的用途，用于制造用于在具有感染病原性分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者中長期預(yù)防病原性分枝桿菌感染的藥物，其中該組合物以范圍是一周至一年、或一周至兩年的時(shí)間間隔間歇地施用或待施用。

27、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于如本文詳細(xì)說明的用途或方法，其中該藥物組合物以范圍是一周至一個(gè)月、或范圍是一個(gè)月至三個(gè)月、或范圍是三個(gè)月至六個(gè)月、或范圍是六個(gè)月至十二個(gè)月、或范圍是12個(gè)月至24個(gè)月的時(shí)間間隔間歇地施用或待施用。

28、在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于如本文詳細(xì)說明的用途或方法，其中該藥物組合物以每兩周一次、或每個(gè)月一次、或每三個(gè)月一次施用或待施用。

29、另外的藥物組合物、治療或預(yù)防方法，以及用于生產(chǎn)基于這些組合物的藥物的用途將在下文描述并且意在作為本發(fā)明的部分。