本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的依那格列凈。

背景技術(shù)：

1、衰老是在人類生命過程中發(fā)生的生理、心理和環(huán)境變化與行為變化之間相互作用的復(fù)雜過程，血管衰老是人類衰老的代表性例子。在健康血管中，血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)中起著最重要的作用。由于血管內(nèi)皮衰老引起的內(nèi)皮功能障礙，與衰老相關(guān)的心血管疾病如動(dòng)脈粥樣硬化迅速增加。

2、因此，為了獲得用于預(yù)防和治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的創(chuàng)新靶標(biāo)，需要一種策略來通過抑制血管衰老的發(fā)生和由特定因素誘導(dǎo)的早衰過程來減少心血管疾病的發(fā)生。

3、最近環(huán)境污染物如細(xì)粉塵和微塑料的增加已經(jīng)成為一個(gè)主要的社會(huì)問題，并且正在對如污染、原因和對策的各方面進(jìn)行研究。根據(jù)who的一份報(bào)告，72％與細(xì)粉塵相關(guān)的死亡與衰老相關(guān)的心血管疾病有關(guān)，并且據(jù)報(bào)道，老年人和患有與衰老相關(guān)的心血管疾病的現(xiàn)有患者的病況會(huì)急劇惡化。當(dāng)塑料碎片釋放到環(huán)境中并逐漸分解成細(xì)小(≤5mm)或納米(≤100nm)顆粒時(shí)，就會(huì)形成微塑料，據(jù)報(bào)道，這些顆粒會(huì)被其他海洋和淡水生物、魚類、鳥類和哺乳動(dòng)物(包括人類)攝入和積累。由于微塑料的暴露引起的微塑料的體內(nèi)積累可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激并影響生長、生殖、運(yùn)動(dòng)、行為和衰老(壽命)的可能性已經(jīng)出現(xiàn)，但長期暴露于微塑料的影響和機(jī)制目前尚不清楚。

4、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sglt)是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，sglt-1主要在小腸、肝臟和心臟中表達(dá)，sglt-2主要在腎臟中表達(dá)。sglt-2抑制劑是一種新型抗糖尿病藥物，可減少近端腎單位的葡萄糖重吸收，從而通過非胰島素依賴機(jī)制增加葡萄糖排泄。此外，據(jù)報(bào)道，這種sglt-2抑制劑可獨(dú)立于血糖控制降低與衰老相關(guān)的心血管疾病死亡率和住院率，并且在非臨床研究中，觀察到高葡萄糖和血管緊張素ii(血管衰老和內(nèi)皮功能障礙中涉及的重要因素)增加了內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)。

5、因此，人們對通過sglt-2抑制劑預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的的心血管疾病越來越感興趣。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、[技術(shù)問題]

2、本發(fā)明人努力開發(fā)了一種用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的組合物，證實(shí)了依那格列凈對由于血管內(nèi)皮衰老而發(fā)生的內(nèi)皮功能障礙和與之相關(guān)的心血管衰老疾病具有優(yōu)異的效果。因此，完成了本發(fā)明。

3、因此，本發(fā)明涉及提供用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的依那格列凈。

4、本發(fā)明還涉及提供一種預(yù)防或治療有此需要的受試者的與衰老相關(guān)的心血管疾病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的依那格列凈。

5、本發(fā)明還涉及提供依那格列凈在制備用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物中的用途。

6、[技術(shù)方案]

7、本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的依那格列凈，以及依那格列凈在預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病中的用途，并且證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在預(yù)防或治療心血管衰老疾病中具有優(yōu)勢。

8、以下，對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。

9、本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于預(yù)防或治療衰老相關(guān)心血管疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的依那格列凈。

10、本說明書中使用的術(shù)語“依那格列凈”作為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sglt-2)抑制劑，是一種選擇性抑制參與腎臟中葡萄糖重吸收的sglt-2的藥物，從而阻止葡萄糖在體內(nèi)被吸收并使葡萄糖在尿中排泄。

11、本文所用的“依那格列凈”可具有以下化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)。

12、[化學(xué)式1]

13、

14、本說明書中使用的術(shù)語“預(yù)防”是指通過施用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物來抑制或延遲與衰老相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生的所有作用。

15、本說明書中使用的術(shù)語“治療”是指通過施用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物來改善或有益地改變與衰老相關(guān)的心血管疾病所涉及的所有作用。

16、在以下實(shí)例中，證實(shí)了納米塑料用于誘導(dǎo)血管內(nèi)皮衰老，并且依那格列凈可以預(yù)防或治療由血管內(nèi)皮衰老和與之相關(guān)的與衰老相關(guān)的心血管疾病引起的內(nèi)皮功能障礙。

17、納米塑料是塑料產(chǎn)品分解過程中產(chǎn)生的微小塑料碎片(≤100nm)。據(jù)報(bào)道，納米塑料在體內(nèi)的積累會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，并影響生長、生殖、運(yùn)動(dòng)、行為和衰老(壽命)。在以下實(shí)例中，證實(shí)了納米塑料滲透到豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中，以增加作為細(xì)胞衰老的組織化學(xué)標(biāo)記的β-半乳糖苷酶(sa-β-gal)的活性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖減少，增加作為細(xì)胞衰老標(biāo)記的p53和p21的表達(dá)，并增加nadph氧化酶的表達(dá)，已知nadph氧化酶通過在內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生過氧化物而導(dǎo)致細(xì)胞衰老和內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷。這些結(jié)果表明，納米塑料的積聚導(dǎo)致血管內(nèi)皮衰老和由此產(chǎn)生的內(nèi)皮功能障礙。眾所周知，內(nèi)皮細(xì)胞中p53和p21的增加導(dǎo)致細(xì)胞衰老和心臟功能下降。據(jù)報(bào)道，由于這些衰老細(xì)胞的積累而發(fā)生血管功能障礙，這導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化疾病，如主動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病和頸動(dòng)脈疾病(g.katsuumi?et?al.,vascular?senescence?in?cardiovascular?and?metabolic?diseases?front?cardiovascmed.2018；5:18.)。細(xì)胞衰老削弱了內(nèi)皮在維持血管穩(wěn)態(tài)中的必要作用，促進(jìn)了內(nèi)皮功能障礙和與衰老相關(guān)的血管疾病的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，在衰老的視網(wǎng)膜血管、主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及從肥胖受試者獲得的脂肪組織中檢測到sa-β-gal，并且在充血性心力衰竭或肥厚型心肌病患者中p53升高(ye?han&sy?kim,endothelial?senescence?invascular?diseases:current?understanding?and?future?opportunities?insenotherapeutics.experimental&molecular?medicine?volume?55,pages?1-12(2023))。在缺血性心臟病患者尸檢獲得的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變中觀察到強(qiáng)烈的sa-β-gal染色，使用抗因子viii抗體的免疫組織化學(xué)分析證明sa-β-gal染色的細(xì)胞是血管內(nèi)皮細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老增加與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的icam-1表達(dá)，降低enos活性(t.minamino?et?al.,endothelial?cell?senescence?in?human?atherosclerosis:role?of?telomere?inendothelial?dysfunction.circulation.2002apr?2；105(13):1541-4.)。此外，將低密度脂蛋白受體-/-(ldlr-/-)小鼠暴露于2-12周的高脂肪飲食作為動(dòng)脈粥樣硬化模型，當(dāng)用sa-β-gal染色該小鼠的主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，sa-β-gal活性增加，p53表達(dá)增加。當(dāng)比較主動(dòng)脈的外彎曲(未受干擾的流動(dòng))和內(nèi)彎曲(受干擾的流動(dòng))時(shí)，證實(shí)了在動(dòng)脈粥樣硬化過程中衰老的內(nèi)皮細(xì)胞積聚在內(nèi)彎曲中，這證明了內(nèi)皮細(xì)胞的衰老是通過p53-p21信號(hào)通路誘導(dǎo)的。這些結(jié)果表明，內(nèi)皮細(xì)胞的衰老可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展(c.m.warboys?etal.,disturbed?flow?promotes?endothelial?senescence?via?a?p53-dependentpathway.arterioscler?thromb?vasc?biol.2014；34:985-995)。據(jù)報(bào)道，衰老的血管細(xì)胞在人動(dòng)脈粥樣硬化組織中積累并表現(xiàn)出各種功能障礙的特征，并且細(xì)胞衰老可能有助于人動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。有人提出，單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用因內(nèi)皮細(xì)胞衰老而增強(qiáng)，這也可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(t.minamino?et?al.,vascular?cellsenescence.circulation?research.2007；100:15-26)。

18、在本發(fā)明中，僅采用使用納米塑料的血管內(nèi)皮衰老實(shí)驗(yàn)作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C明依那格列凈在預(yù)防或治療由血管內(nèi)皮衰老引起的內(nèi)皮功能障礙中是有效的，并且本發(fā)明不限于預(yù)防或治療由納米塑料引起的與衰老相關(guān)的心血管疾病。

19、在本發(fā)明中，與衰老相關(guān)的心血管疾病與由血管內(nèi)皮衰老引起的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，并且可以是例如選自由以下組成的組中的一種或多種：肥厚型梗阻性心肌病、嚴(yán)重梗阻性冠狀動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈狹窄、血流動(dòng)力學(xué)顯著的主動(dòng)脈或二尖瓣狹窄、主動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病和頸動(dòng)脈疾病，但是本發(fā)明不限于此。

20、本發(fā)明的另一方面提供了一種預(yù)防或治療有此需要的受試者的與衰老相關(guān)的心血管疾病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的依那格列凈。

21、根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物除了包含作為活性成分的化學(xué)式1的依那格列凈或其藥學(xué)上可接受的鹽之外，還可以包含藥學(xué)上可接受的載體，并且可用載體進(jìn)行配制。

22、本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指不刺激生物體且不抑制所施用化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。在配制成液體溶液的所述組合物中，藥學(xué)上可接受的載體可以包含鹽溶液、無菌水、林格氏溶液、緩沖鹽溶液、白蛋白注射液、葡萄糖溶液、麥芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其一種或多種組分的混合物，它們適合于滅菌和生物相容，并且如果需要，可以加入其它常用添加劑如抗氧化劑、緩沖劑和抑菌劑。此外，通過另外加入稀釋劑、分散劑、表面活性劑、黏合劑和潤滑劑，所述組合物可以被配制成可注射制劑，如水溶液、懸浮液或乳液、丸劑、膠囊、顆粒劑或片劑。

23、在本發(fā)明中，所述藥物組合物可以具有用于口服施用的劑型，如片劑或膠囊。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以配制成片劑。

24、在本發(fā)明中，所述藥物組合物可以具有用于腸胃外施用的的劑型。包含本發(fā)明的組合物作為活性成分的腸胃外施用的劑型可以是用于注射的劑型，如皮下注射、靜脈注射或肌肉注射，但是本發(fā)明不限于此。

25、為了配制成可注射的形式，本發(fā)明的組合物可以與水以及穩(wěn)定劑或緩沖劑混合，制成溶液或懸浮液，可以將該溶液或懸浮液配制成安瓿或小瓶中的單位劑量。

26、或者，本發(fā)明的組合物可以配制成各種腸胃外施用形式，如滴眼劑、微針、貼劑和儲(chǔ)庫(depot)。

27、可以以藥學(xué)有效量施用所述藥物組合物。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)有效量”是指足以以適用于醫(yī)學(xué)治療的合理效益/風(fēng)險(xiǎn)比治療疾病的量，并且有效劑量可以根據(jù)參數(shù)來確定，所述參數(shù)包括患者疾病的類型、嚴(yán)重性、藥物活性、對藥物的敏感性、施用時(shí)間、施用途徑、排泄率、治療持續(xù)時(shí)間和同時(shí)使用的藥物，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的其他參數(shù)。本發(fā)明的藥物組合物可以單獨(dú)施用或與其他治療劑組合施用，與常規(guī)治療劑順序或同時(shí)施用，或以單劑量或多劑量施用。也就是說，本發(fā)明組合物的總有效量可以作為單劑量施用于患者，或者可以通過分次治療方案施用，其中在長時(shí)間內(nèi)施用多劑量?？紤]到所有上述參數(shù)，重要的是用最小劑量達(dá)到最大效果而沒有副作用，并且這種劑量可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。

28、在臨床試驗(yàn)中確定的依那格列凈最佳日劑量為0.1至0.5mg。

29、當(dāng)所述藥物組合物被配制成單位劑型時(shí)，藥物組合物中活性成分的含量可以為0.1至0.5mg。

30、根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以一天施用一次至三次，例如一天一次。但是本發(fā)明不限于此。

31、在本發(fā)明中，可用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的依那格列凈的劑量沒有特別限制，并且可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、體重、年齡、性別以及是否存在其他并發(fā)癥進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

32、施用用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物的方法是使用用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物，因此為避免說明書中的冗長描述，省略了這兩者之間的任何重復(fù)內(nèi)容。

33、在本發(fā)明中用作活性成分的依那格列凈可以通過已知的相關(guān)文獻(xiàn)合成。在本發(fā)明中，依那格列凈可以是結(jié)晶的或無定形的。例如，依那格列凈可以是依那格列凈的晶型a、b、c、d或e，或無定形依那格列凈，其根據(jù)韓國未審查專利申請公開號(hào)2017-0142904或韓國專利申請?zhí)?022-0123673報(bào)道具有以下x射線衍射光譜。

34、晶型a：在選自6.2°±0.2°、7.2°±0.2°、8.8°±0.2°、17.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.5°±0.2°和25.1°±0.2°的2[θ]值處具有峰的x射線衍射(xrd)光譜的晶型。

35、晶型b：在選自7.0°±0.2°、14.9°±0.2°、17.7°±0.2°、18.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.8°±0.2°和23.5°±0.2°的2[θ]值處具有峰的x射線衍射(xrd)光譜的晶型。

36、晶型c：在選自5.6°±0.2°、7.3°±0.2°、15.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.9°±0.2°、21.2°±0.2°和21.9°±0.2°的2[θ]值處具有峰的x射線衍射(xrd)光譜的晶型。

37、晶型d：在選自5.5°±0.2°、7.2°±0.2°、15.3°±0.2°、17.2°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°和21.1°±0.2°的2[θ]值處具有峰的x射線衍射(xrd)光譜的晶型。

38、晶型e：在選自4.93°±0.2°、6.12°±0.2°、7.43°±0.2°、8.89°±0.2°、9.74°±0.2°、14.79°±0.2°、15.79°±0.2°、16.11°±0.2°、19.79°±0.2°和22.83°±0.2的2[θ]值處具有峰的x射線衍射(xrd)光譜的晶型。

39、晶型a、b、c和d中的每一種都由x-射線衍射譜確定，其在給出的2[θ]值處具有四個(gè)或更多個(gè)，例如4、5、6、7、8個(gè)或更多個(gè)峰。

40、根據(jù)本發(fā)明的包括依那格列凈的藥物組合物可以具有pct/kr2022/014640的藥物組合物的組成。

41、例如，本發(fā)明的藥物組合物可以是包含作為活性成分的化學(xué)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、賦形劑、崩解劑和粘合劑的藥物組合物，并且化學(xué)式1的化合物的平均粒度可以是15μm或更小。

42、在本發(fā)明的示例性實(shí)施方案中，依那格列凈的平均粒度可為15μm或更小，優(yōu)選為10μm或更小。

43、當(dāng)依那格列凈的平均粒度大于15μm時(shí)，5分鐘溶出速率非常低，低于依那格列凈總含量的40％，且30分鐘溶出速率也低于其80％，表明最終溶出速率不足。

44、當(dāng)需要對藥物微粒進(jìn)行微粉化時(shí)，可以使用能夠微粉化微粒的常規(guī)研磨機(jī)，如z-研磨機(jī)、錘式研磨機(jī)、球磨機(jī)或流體能量研磨機(jī)，對藥物微粒進(jìn)行粉碎。此外，藥物粒度可以通過尺寸分類方法，如使用篩子篩分、或氣流分類，來進(jìn)行劃分?？刂扑枇６鹊姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域眾所周知的(例如，參見[pharmaceutical?dosage?forms:volume?2,2nd?edition,ed.:h.a.lieberman,l.lachman,j.b.schwartz(chapter?3:size?reduction)])。

45、在本說明書中，藥物的粒度是基于如d(x)＝y(tǒng)(其中x和y是正數(shù))的粒度分布來表示的。d(x)＝y(tǒng)是指當(dāng)通過測量制劑中任何藥物的粒度而獲得的藥物的粒度分布由累積曲線表示時(shí)，當(dāng)以粒度減小的順序累積時(shí)，粒度變?yōu)閤％的點(diǎn)處的微粒直徑(％基于數(shù)量、體積或重量計(jì)算)為y。例如，d(10)表示當(dāng)以粒度減小的順序累積時(shí)粒度變?yōu)?0％的點(diǎn)處的微粒直徑，d(50)表示當(dāng)以粒度減小的順序累積時(shí)粒度變?yōu)?0％的點(diǎn)處的微粒直徑，d(90)表示當(dāng)以粒度減小的順序累積時(shí)粒度變?yōu)?0％的點(diǎn)處的微粒直徑。

46、粒度分布d(x)是基于數(shù)量、體積還是重量占總累積微粒的百分比，取決于用于測量粒度分布的方法。測量粒度分布的方法和與之相關(guān)的％的類型是本領(lǐng)域已知的。例如，當(dāng)通過眾所周知的激光衍射法測量粒度分布時(shí)，d(x)中的x值表示通過平均體積計(jì)算的百分比。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所周知，基于通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)獲得的經(jīng)驗(yàn)，通過特定方法獲得的粒度分布測量結(jié)果可以與通過其他技術(shù)獲得的結(jié)果相關(guān)聯(lián)。例如，激光衍射對微粒體積敏感并且提供體積平均粒度，其等同于恒定密度下的重量平均粒度。

47、在本發(fā)明中，藥物微粒的粒度分布的測量可以使用基于基于mie理論(mietheory)的激光衍射/散射方法的市售設(shè)備來進(jìn)行。例如，使用商業(yè)設(shè)備如mastersizer激光衍射設(shè)備(malvern?instruments)測量粒度分布。在這個(gè)裝置中，氦-氖激光束和藍(lán)色發(fā)光二極管被應(yīng)用于微粒上，引起散射，從而在檢測器上產(chǎn)生光散射圖案。通過根據(jù)mie理論解釋光散射圖案，獲得微粒直徑分布。測量方法可以是干法或濕法。

48、作為參考，在本發(fā)明的實(shí)施例中，使用激光衍射通過體積平均粒度來測量藥物的粒度。

49、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于100重量份的總藥物組合物，可以包含小于1重量份的化學(xué)式1的化合物。

50、在臨床試驗(yàn)期間確定的依那格列凈的適當(dāng)每日劑量為0.1至0.5mg，并且當(dāng)藥物組合物被配制成單位劑型時(shí)，藥物組合物中活性成分的含量可以為0.1至0.5mg。

51、根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含除化學(xué)式1的化合物以外的藥學(xué)上可接受的添加劑作為活性成分。

52、本發(fā)明的藥物組合物包含賦形劑、崩解劑和粘合劑。

53、賦形劑的實(shí)例包含乳糖(包括水合物)、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素(例如celpheretm)、硅化微晶纖維素(例如prosolvtm)、磷酸鈣水合物、無水磷酸鈣、碳酸鈣、糖或它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的賦形劑是微晶纖維素。

54、崩解劑的實(shí)例包含交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和低取代羥丙基纖維素。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的賦形劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

55、粘合劑的實(shí)例包含聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、明膠、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素)及它們的混合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的粘合劑是羥丙基纖維素。

56、除了上面列出的以外，添加劑的實(shí)例包含潤滑劑和著色劑。

57、潤滑劑可以是硬脂酸、硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂)、輕質(zhì)無水硅酸、滑石、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、硅酸鎂、合成硅酸鋁、氫化油、白鉛、氧化鈦、微晶纖維素、聚乙二醇4000和6000、肉豆蔻酸異丙酯、磷酸氫鈣或它們的混合物。

58、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于100重量份的總藥物組合物，可以包含80至95重量份的賦形劑。

59、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于100重量份的總藥物組合物，可以包含2至8重量份的崩解劑。當(dāng)相對于100重量份的總藥物組合物包含少于2重量份的崩解劑時(shí)，初始崩解能力可能低，因此溶出速率可能延遲，影響體內(nèi)的cmax。此外，當(dāng)相對于100重量份的總藥物組合物包含超過8重量份的崩解劑時(shí)，隨著后混合部分中崩解劑的量增加，顆粒的整體流動(dòng)性可能降低。

60、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于100重量份的總藥物組合物，可以包含3至10重量份的粘合劑。當(dāng)相對于100重量份的總藥物組合物包含少于3重量份的粘合劑時(shí)，可能難以形成和保持適當(dāng)?shù)母稍镱w粒，由于細(xì)顆粒物的產(chǎn)生而影響了主要成分的均勻分散和顆粒的流動(dòng)性的維持。此外，當(dāng)相對于100重量份的總藥物組合物包含超過10重量份的粘合劑時(shí)，形成具有強(qiáng)結(jié)合強(qiáng)度的顆粒，這影響了初始崩解的顆粒狀微粒在溶解過程中的溶解速率，并且也影響了體內(nèi)的cmax。

61、根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以是速釋制劑。

62、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物在5分鐘后的溶出速率可為活性成分總含量的50％或更多，優(yōu)選60％或更多。

63、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物在15分鐘后的溶出速率可為活性成分總含量的80％或更多，優(yōu)選85％或更多。

64、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物在30分鐘后的溶出速率可為活性成分總含量的85％或更多，優(yōu)選90％或更多。

65、由于當(dāng)施用藥物時(shí)，藥物組合物中活性成分的溶出速率影響最大血液濃度(cmax)和血液濃度-時(shí)間曲線下面積(auc)，為了獲得合適的cmax和auc，調(diào)節(jié)藥物組合物的溶出速率是重要的。由于依那格列凈的tmax為1-2小時(shí)，因此認(rèn)為藥物在胃中的吸收率很重要。根據(jù)韓國藥典的溶出測試方法2(槳法)，在溶出液1.2的條件下測定上述溶出速率。具體條件參考以下實(shí)驗(yàn)例。

66、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含預(yù)混顆粒和后混合部分的顆粒混合物，所述預(yù)混顆粒包括化學(xué)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

67、在對化學(xué)式1的化合物的制劑的研究過程中，本發(fā)明人證實(shí)了制備顆粒并將其配制成片劑在藥物含量均勻性和劑量單位均勻性方面是有利的。

68、在藥物組合物中，通過混合預(yù)混顆粒和后混部分來制備顆粒。

69、預(yù)混合顆?？砂瘜W(xué)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、賦形劑、粘合劑和潤滑劑。

70、另外，后混合部分可以包含賦形劑、崩解劑和潤滑劑。

71、賦形劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑的描述與上述相同，因此省略以避免重復(fù)描述。

72、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)混顆粒和后混合部分中的每一個(gè)可以包含賦形劑。更具體地，預(yù)混合顆粒和后混合部分中的每一個(gè)可以包含微晶纖維素作為賦形劑。

73、根據(jù)以下實(shí)施例，發(fā)現(xiàn)包含在預(yù)混顆粒和后混合部分中的微晶纖維素根據(jù)藥物的粒度和堆積密度影響藥物的含量均勻度。

74、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)混顆粒中微晶纖維素的粒度可以是130μm或更小，優(yōu)選60至130μm。預(yù)混合顆粒中微晶纖維素的堆積密度可以為0.26至0.33。當(dāng)預(yù)混合顆粒中微晶纖維素的粒度和堆積密度與上述條件相同時(shí)，可以獲得具有低的含量均勻性標(biāo)準(zhǔn)差(sd)的制劑。預(yù)混顆粒中的微晶纖維素的粒度為130μm或更小時(shí)，預(yù)混顆粒的含量均勻性、最終顆粒的含量均勻性和制劑都顯示出良好的水平，并且指示最終顆粒的物理性能的卡爾指數(shù)(carr’s?index)值也是良好的，證實(shí)制劑的流動(dòng)性也是優(yōu)異的。另一方面，當(dāng)預(yù)混顆粒中微晶纖維素的粒度超過130μm時(shí)，由于變化大，預(yù)混顆粒的含量均勻性和最終顆粒的含量均勻性都不合適，并且還發(fā)現(xiàn)制劑均勻性差。

75、同時(shí)，后混合部分中微晶纖維素的粒度可以是130μm或更大，優(yōu)選130至250μm。后混合部分中賦形劑的堆積密度可以為0.28至0.37。當(dāng)后混合部分中微晶纖維素的粒度小于130μm時(shí)，表示最終顆粒物理性能的卡爾指數(shù)值不合適，顆粒流動(dòng)性差。

76、當(dāng)比較預(yù)混合顆粒中的微晶纖維素和后混合部分中的微晶纖維素時(shí)，優(yōu)選預(yù)混合顆粒中的微晶纖維素的粒度小，而優(yōu)選后混合部分中的微晶纖維素的粒度相對大于預(yù)混合顆粒中的微晶纖維素的粒度。

77、根據(jù)以下實(shí)施例，不僅預(yù)混顆粒中的微晶纖維素和后混合部分中的微晶纖維素的粒度，而且預(yù)混顆粒中的賦形劑和后混合部分中的賦形劑的重量比也被證實(shí)影響藥物的含量均勻度。

78、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，預(yù)混合顆粒中的賦形劑和后混合部分中的賦形劑的重量比可以是4:1至1:1。隨著微晶纖維素在后混合部分中的比例增加，顆粒的流動(dòng)性得到改善，但是含量變化增加，所以發(fā)現(xiàn)優(yōu)選要在合適的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)重量比。

79、同時(shí)，在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，粘合劑可以是選自由以下組成的組中的一種或多種：羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮和羥丙甲纖維素。

80、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑可以是羥丙基纖維素，并且具有小于200,000的重均分子量。當(dāng)使用重均分子量為200,000或更高的羥丙基纖維素時(shí)，5分鐘和30分鐘的溶出速率都低，這在生物利用度方面是不優(yōu)選的。

81、同時(shí)，考慮到卡爾指數(shù)用作制劑流動(dòng)性的量度，顆粒的卡爾指數(shù)優(yōu)選為21至25。

82、在本發(fā)明的藥物組合物中，所述顆?？梢允歉深w粒，但本發(fā)明不限于此。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆?？梢允菨耦w粒。

83、在本發(fā)明中，所述藥物組合物可以具有用于口服給藥的劑型，如片劑或膠囊。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以具有片劑制劑。

84、在示例性實(shí)施方案中，所述藥物組合物可以包含0.3mg化學(xué)式1的化合物。

85、根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以每天口服施用一次，但是本發(fā)明不限于此。

86、[有益效果]

87、本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療與衰老相關(guān)的心血管疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的依那格列凈，并且本發(fā)明的依那格列凈對由血管內(nèi)皮衰老引起的內(nèi)皮功能障礙以及由此導(dǎo)致的與衰老相關(guān)的心血管疾病的預(yù)防和治療表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。