本發(fā)明涉及作為藥物有用的環(huán)戊烷化合物。更具體地，本發(fā)明涉及具有對食欲素2受體(ox2r)的激動劑活性、作為用于治療與ox2r相關(guān)的睡眠障礙的治療劑有用的環(huán)戊烷化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
1、食欲素是由下丘腦中存在的食欲素神經(jīng)細胞產(chǎn)生并分泌的神經(jīng)肽，存在食欲素a和食欲素b這兩種亞型。食欲素神經(jīng)的投射遍及除小腦以外的整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在腦干的單胺能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)、丘腦的室旁核等參與覺醒-睡眠機制的部分觀察到顯著的投射。食欲素受體與投射部位一致地表達，食欲素1受體(ox1r)和食欲素2受體(ox2r)這兩種亞型以不同的組織分布存在。
2、食欲素神經(jīng)系統(tǒng)在覺醒的維持中承擔(dān)著重要作用，其功能障礙被認為是發(fā)作性睡病的發(fā)病原因。
3、發(fā)作性睡病是睡眠障礙之一，并且是以白天的過度睡意和睡眠發(fā)作為主要癥狀的慢性神經(jīng)疾病。發(fā)作性睡病根據(jù)其癥狀而存在兩種類型，將伴有猝倒癥的情況(由強烈情緒而身體突然失去力量的發(fā)作)分類為1型(nt1)；將不伴有猝倒癥的情況分類為2型(nt2)。
4、目前，在發(fā)作性睡病的治療中，對于過度睡眠癥狀，使用作為中樞神經(jīng)刺激劑的莫達非尼、哌甲酯、匹莫林，但是有時都可能引起反常反應(yīng)，并且哌甲酯和匹莫林的依賴性等副作用強。另一方面，對于猝倒癥，利用上述藥劑沒有觀察到治療效果，所以使用抗抑郁藥，但是由于副作用強而難以使用，存在當(dāng)中斷藥劑時由于作為抗抑郁藥的特征的反彈現(xiàn)象而引起惡化的問題。
5、因此，發(fā)作性睡病治療的目前情況是，對于任何癥狀僅存在對癥療法，需要基于發(fā)作性睡病的病因的治療藥。
6、在使用發(fā)作性睡病患者的死后大腦的研究中，據(jù)報道，下丘腦中的食欲素神經(jīng)與健康者相比有所減少(非專利文獻1)。另外，據(jù)報道，在作為遺傳性發(fā)作性睡病的模型的犬中，發(fā)作性睡病的致病基因是編碼ox2r的基因(非專利文獻2)，在ox1r缺陷型小鼠中未產(chǎn)生發(fā)作性睡病癥狀，與此相對，在ox2r缺陷型小鼠中產(chǎn)生癥狀(非專利文獻3)。鑒于這種背景，強烈表明ox2r信號在維持覺醒中是重要的，并且其減少與發(fā)作性睡病的發(fā)病有關(guān)，ox2r激動劑有望作為發(fā)作性睡病或其他睡眠障礙的治療藥。
7、作為ox2r激動劑，例如已知tak-925，在野生型小鼠中觀察到通過皮下給藥tak-925延長了覺醒時間(非專利文獻4)。另外據(jù)報道，在臨床試驗中，tak-925在nt1患者中顯示出維持覺醒和減少白天的睡意的作用(專利文獻1)。
8、在專利文獻1至14和非專利文獻4中記載了具有ox2r激動劑活性的化合物。另外，在專利文獻15和非專利文獻5中記載了包含被磺酰胺取代的環(huán)戊烷作為部分結(jié)構(gòu)的化合物。然而，在專利文獻1至15、非專利文獻4和非專利文獻5中均沒有說明本技術(shù)發(fā)明的環(huán)戊烷化合物。
9、現(xiàn)有技術(shù)文獻
10、專利文獻
11、專利文獻1：國際公開第2021/048822號
12、專利文獻2：國際公開第2021/166934號
13、專利文獻3：國際公開第2021/142083號
14、專利文獻4：國際公開第2021/048821號
15、專利文獻5：美國專利申請公開第2020/0247747號說明書
16、專利文獻6：美國專利申請公開第2019/0040010號說明書
17、專利文獻7：美國專利申請公開第2020/0385346號說明書
18、專利文獻8：美國專利申請公開第2017/0226137號說明書
19、專利文獻9：國際公開第2022/109117號
20、專利文獻10：美國專利申請公開第2022/0056017號說明書
21、專利文獻11：國際公開第2022/040058號
22、專利文獻12：國際公開第2021/026047號
23、專利文獻13：美國專利申請公開第2020/0255403號說明書
24、專利文獻14：美國專利申請公開第2022/0144771號說明書
25、專利文獻15：美國專利申請公開第2007/0149532號說明書
26、非專利文獻
27、非專利文獻1：thomas?c.thannickal等,“neuron(神經(jīng)元)”2000年,第27卷,第3期,第469-474頁
28、非專利文獻2：ling?lin等,“cell(細胞)”1999年,第98卷,第3期,第365-376頁
29、非專利文獻3：michihiro?mieda等,“proceedings?of?the?national?academy?ofsciences?of?the?united?states?of?america(美國國家科學(xué)院院刊)”2004年,第101卷,第13期,第4649-4654頁
30、非專利文獻4：hiroshi?yukitake等,“pharmacology,biochemistry?andbehavior(藥理學(xué)、生物化學(xué)和行為)”2019年,第187卷,第172794頁
31、非專利文獻5：maris?vilums等,“european?journal?of?medicinal?chemistry(歐洲藥物化學(xué)雜志)”2015年,第93卷,第121-134頁
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明所要解決的問題
2、本發(fā)明的課題在于提供具有ox2r激動劑活性的新型化合物。
3、用于解決問題的方法
4、本發(fā)明涉及由下述式(i)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽。
5、即，本發(fā)明涉及以下[1]至[12]等。
6、[1]
7、一種由式(i)表示的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽：
8、
9、[式中，
10、環(huán)a是c6-10芳基、5元或6元雜芳基、或9元或10元雜芳基；
11、r1是選自由以下(a)至(c)組成的組中的基團：
12、(a)-nrara'，
13、(b)
14、以及
15、(c)
16、ra和ra'各自獨立地是氫原子、羥基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羥基c1-6烷基、c1-6烷氧基c1-6烷基、或鹵代c1-6烷基；
17、rb是氫原子、鹵素原子、c1-6烷基、c1-6烷氧基、或鹵代c1-6烷基；
18、p是1至3的整數(shù)；
19、當(dāng)p是2或3時，各個rb可以彼此相同或不同；
20、q是1至3的整數(shù)；
21、r是1或2；
22、r2是c1-6烷基、c2-6烯基、可以被1至3個c1-6烷基取代的c3-8環(huán)烷基、可以被1至3個c1-6烷基取代的3元至8元雜環(huán)烷基、鹵代c1-6烷基、或c1-6烷基氨基；
23、r3和r4各自獨立地是氫原子、鹵素原子、c1-6烷基、或c1-6烷氧基；
24、r5和r6各自獨立地是氫原子或鹵素原子；
25、r7是氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6烷氧基、或c1-6烷基氨基；
26、r8是氫原子、鹵素原子、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、鹵代c1-6烷基、或c1-6烷基氨基；
27、n是1或2；
28、當(dāng)n是2時，各個r7可以彼此相同或不同；
29、m是1或2；
30、當(dāng)m是2時，各個r8可以彼此相同或不同]。
31、[2]
32、根據(jù)上述[1]所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，
33、環(huán)a是c6-10芳基或5元或6元雜芳基；
34、r5和r6是氫原子；
35、r7是氫原子、鹵素原子、羥基、c1-6烷基、鹵代c1-6烷基、或c1-6烷氧基；
36、n是1。
37、[3]
38、根據(jù)上述[1]或[2]所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，ra和ra'各自獨立地是氫原子、羥基、c1-6烷基、或c1-6烷氧基；
39、rb是c1-6烷基；
40、p是1；
41、q是2；
42、r是1；
43、r3和r4各自獨立地是氫原子、鹵素原子、或c1-6烷基。
44、[4]
45、根據(jù)上述[1]至[3]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，
46、r1是-nrara'；
47、ra和ra'各自獨立地是c1-6烷基或c1-6烷氧基。
48、[5]
49、根據(jù)上述[1]至[4]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，環(huán)a是5元或6元雜芳基。
50、[6]
51、根據(jù)上述[1]至[5]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，r2是c1-6烷基、可以被1至3個c1-6烷基取代的c3-8環(huán)烷基、可以被1至3個c1-6烷基取代的3元至8元雜環(huán)烷基、或鹵代c1-6烷基。
52、[7]
53、根據(jù)上述[1]至[6]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物由式(ii)表示：
54、
55、[式中，
56、r2是c1-6烷基、可以被1至3個c1-6烷基取代的c3-8環(huán)烷基、可以被1至3個c1-6烷基取代的3元至8元雜環(huán)烷基、或鹵代c1-6烷基；
57、r3和r4各自獨立地是氫原子、鹵素原子、或c1-6烷基；
58、r7是氫原子、鹵素原子、羥基、或c1-6烷基；
59、r8是氫原子、鹵素原子、或c1-6烷基]。
60、[8]
61、根據(jù)上述[1]至[7]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物選自由以下化合物組成的組：
62、
63、[9]
64、根據(jù)上述[1]至[7]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中，所述化合物選自由以下化合物組成的組：
65、
66、
67、[10]
68、一種藥物組合物，其包含上述[1]至[9]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、以及藥物添加劑。
69、[11]
70、根據(jù)上述[10]所述的藥物組合物，其是用于治療與ox2r相關(guān)的睡眠障礙的藥物組合物。
71、[12]
72、根據(jù)上述[11]所述的藥物組合物，其中，與ox2r相關(guān)的睡眠障礙是發(fā)作性睡病。
73、作為一個實施方式，在由式(i)表示的化合物中，優(yōu)選例如由下述式(i-i)表示的化合物。
74、
75、[式中的符號具有與上述[1]至[6]中任一項的記載相同的含義。]
76、作為一個實施方式，在由式(ii)表示的化合物中，優(yōu)選例如由下述式(ii-i)表示的化合物。
77、
78、[式中的符號具有與上述[7]的記載相同的含義。]
79、作為一個實施方式，本發(fā)明涉及一種用于治療與ox2r相關(guān)的睡眠障礙的方法，其包括向患者給藥必要量的上述[10]所述的藥物組合物。
80、作為一個實施方式，本發(fā)明涉及上述[1]至[9]中任一項所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療與ox2r相關(guān)的睡眠障礙的藥物組合物中的應(yīng)用。
81、發(fā)明效果
82、本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的ox2r激動劑活性。因此，本發(fā)明的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為用于治療與ox2r相關(guān)的睡眠障礙的治療劑有用。